102. odstavek Inzulin

Pisateljica besedil Anisimova E.S..
Avtorske pravice so pridržane. Ne morete prodati besedila.
Italije ne učijo.

Pripombe lahko pošljete po pošti: [email protected]
https://vk.com/bch_5

Glej prve odstavke 30–35, 37, 44–49, 66, 72 in nato 103.
Bližnjica: V inzulin.

PARAGRAF 102:
"Inzulin."

Vsebina odstavka:
102. 1. METABOLIZEM INSULINA.
102. 2. UREDBA izločanja iz.
102. 3. MEHANIZMI UČINKOVITOSTI IN.
102. 4. Vpliv insulina na oksidativni metabolizem.
102. 5. Vpliv Yinga na izmenjavo ogljikovih hidratov.
102. 6. Vpliv Yinga na LIPIDNO IZMENJAVO.
102. 7. Vpliv Ying-a na IZMENJAVO PROTEINOV.
Drugi učinki insulina.

102. 1. METABOLIZEM INSULINA.

Inzulin (In) se izloča v kri; - celice trebušne slinavke,
kroži v krvi nekaj minut,
se veže na svoje receptorje na površini celic,
zajamejo jetrne celice, v katere se presnavlja.

Molekula insulina je dva peptida,
povezane z dvema disulfidnimi vezmi;
en peptid je sestavljen iz 21 aminoacilov in se imenuje veriga A,
drugi peptid je sestavljen iz 30 aminoacilov in se imenuje B-veriga.

(V verigi A je notranja disulfidna vez:
tako imajo skupaj tri molekule S-S in 51 aminoacila v molekuli insulina).
Formalno je insulin peptid, ker vsebuje manj kot 100 aminoacilov,
toda insulin je po lastnostih zgleden protein.

Kot vsi proteinsko-peptidni hormoni se tudi insulin tvori s cepitvijo peptidov
iz predhodnika proteina (tj. z omejeno proteolizo).

Ko nastane inzulin, se cepi dva peptida -
prvi cepiv peptid se imenuje vodilni peptid ali signalni peptid ("signal"),
njegovo cepitev se pojavi pod vplivom signalne peptidaze
po prodoru sintetiziranega PPC v votlino EPS - str. 83,
(funkcija signalnega peptida je bila zagotoviti, da PPC prodre v votlino ESR).
Drugi cepiv peptid se imenuje C-peptid in se cepi kasneje v veziklih.

Prekursor insulina se imenuje pre / pro / insulin.
Predpona označuje prisotnost vodilnega peptida,
in predpona pro pomeni prisotnost C-peptida.

Tako, ko se vodilni peptid cepi iz pre / pro / insulina, nastane proinsulin,
in ko se C-peptid cepi iz proinzulina, nastane insulin.
(Pre / Pro / Insulin - vodilni peptid = proinsulin,
proinsulin - C-peptid = inzulin).

Pre / pro / inzulin se, tako kot vsi proteini, med prevajanjem mRNA tvori iz aminokislin.
Poleg cepitve peptidov tvorba treh vključuje nastanek treh S-S vezi.
Cinkovi ioni so potrebni za izločanje insulina.

Izločanje insulina poteka na enak način kot izločanje drugih beljakovin:
vezikli z molekulami In se približajo zunanji membrani,
membrana veziklov se "združi" s CPM,
posledično je vsebnost veziklov (v tem primeru molekule inzulina) zunaj celice.
Nato molekule In vstopijo v krvni obtok in se s krvnim tokom dostavijo do ciljnih celic..

102. 2. UREDBA izločanja iz.

Izločanje se poveča s hiperglikemijo
in zmanjšuje s hipoglikemijo.

Ker je eden od ciljev inzulina znižanje glukoze v krvi
(tj. imajo hipoglikemični učinek).

Znano je, da hiper / glikemija poveča stabilnost mRNA.
pre / pro / inzulin (to spodbuja nastajanje novih molekul In).

Leptin spodbuja sproščanje inzulina (str. 99) -
hormon, ki ga proizvajajo bele celice maščobnega tkiva (adipociti).

To je pomembno, ker s pomanjkanjem leptina ali njegovega STS se pojavijo simptomi pomanjkanja insulina.
Za pomoč tem bolnikom s pomanjkanjem leptina se uporablja gensko inženirni leptin..
Kateholamini (str. 106) vplivajo na sproščanje Yinga:
via; 2-kateholaminski receptorji zmanjšujejo sproščanje inzulina,
in skozi; 2-CA receptorji (adrenalin) povečajo sproščanje inzulina.

102. 3. MEHANIZMI DELOVANJA insulina (str. 98).

Kot vsi hormoni se tudi Ying veže predvsem na svoje receptorje..
Inzulinski receptor se nanaša na encimske receptorje.

Aktivacija tirozin / kinaze (TK) se pojavi po vezavi insulina na receptor
(TK je del istega proteina kot receptor,
toda TC je na notranji strani membrane).
Aktivirani TC fosforilirajo beljakovine:
Ras protein in kinaza, ki pretvarjata FIF2 v FIF3.

FIF3 in aktivirani Ras aktivirajo kaskade proteinov / kinaz.
Aktivacija kaskade PC s pomočjo proteina Ras
aktiviranje številnih faktorjev transkripcije, ki prispevajo k:
1) sinteza beljakovin,
2) rast celic
3) in delitev celic (proliferacija).
Ti učinki spodbujajo celjenje in obnovo celic.,
torej, če so ti učinki inzulina moteni (pri sladkorni bolezni), se celjenje upočasni.

Aktivacija PC kaskade pod delovanjem FIF3 spodbuja pretok glukoze v celice iz krvi
(to pomaga zmanjšati [glukozo] v krvi, nato poje hipoglikemijo)
in uporaba glukoze v celicah
(glikoliza, sinteza glikogena (v jetrih in mišicah),
pretvarjanje presežne glukoze v maščobo itd.).

VPLIV INSULINA NA METABOLIZEM.
(Učinki insulina).
Inzulin ne vpliva na vse celice.

Tkiva, na katera ne vpliva insulin, imenujemo insulinsko neobčutljiva;
ti vključujejo nevrone, oči, ledvice, rdeče krvne celice.

Tkiva, na katera vpliva inzulin, se imenujejo inzulinsko občutljiva.
Tkiv, občutljiva na inzulin, vključujejo:
mišice, maščoba, vezivno tkivo, jetra.

Inzulin vpliva na presnovo vseh 4 glavnih razredov snovi. -

102. 4. Vpliv insulina na oksidativni metabolizem.

Inzulin zagotavlja proizvodnjo ATP z ohranjanjem aktivnosti CTK.
ATP proizvodnja daje občutek prisotnosti sil in samih sil, zmogljivosti.

Insulin podpira CTK zaradi:
dobavi CTK s substrati prve reakcije:
acetil CoA in oksaloacetat.

Koncentracija insulina acetilCoA podpira zaradi aktiviranja PDH
(PDH je encim (E-kompleks) reakcije, v kateri nastane acetilCoA),

inzulin ohranja koncentracijo oksaloacetata zaradi inhibicije GNG
(to je postopek, ki bi lahko uporabil OA,
če insulin ni zmanjšal GNG aktivnosti).

Poleg tega inzulin podpira aktivnost CTK z zmanjšanjem koncentracije NEFA,
kar bi lahko zmanjšalo aktivnost CTK.

102. 5. Vpliv insulina na presnovo ogljikovih hidratov.

Glavna stvar, ki jo morate zapomniti - inzulin znižuje glukozo v krvi,
t.j. vodi do hipoglikemije.
Zaradi tega se inzulin imenuje hipoglikemični hormon..

Inzulin je edini hipoglikemični hormon,
zato je pomanjkanje insulina (ali njegovi učinki)
privede do zvišanja koncentracije glukoze v krvi ("sladkor v krvi")
s pomanjkanjem inzulina pri sladkorni bolezni.

Temelji hipoglikemično delovanje insulina
1) inhibicijo procesov, v katerih nastaja glukoza, inzulin
(Razpad GNG in glikogena = glikogenoliza),

2) in o stimulaciji procesov, v katerih se uporablja glukoza
(glikoliza, aerobna oksidacija glukoze, PFP,
sinteza glikogena, pretvorba glukoze v maščobe).

Spodbuja glikoliza in oksidacija glukoze
ne samo hipoglikemije,
pa tudi do tvorbe presnovkov CTK in nadalje -
1) za razvoj ATP (to je potrebno za učinkovitost celične delitve) in
2) nekaj aminokislin za sintezo beljakovin.

Stimulacija PFP poveča proizvodnjo in količino NADPH in R-5-F.

NADPH je potreben za:
1) za antioksidantni sistem
(upočasnjuje staranje,
moti aterosklerozo,
ohranjanje preglednosti leče) upočasni razvoj njegovih motnosti - katarakte),
ščiti levkocite in nevrone pred uničenjem,
zagotavlja odpornost rdečih krvnih celic na hemolizo itd.),
2) za procese hidroksilacije (pri sintezi steroidov itd.),
3) za sintezo maščobnih kislin, holesterola, DNK (deoksinukleotidi).

R-5-F je potreben za sintezo RNA in DNK -

potrebno je za delitev celic in sintezo beljakovin (mišice).
Delitev celic potrebujejo
z rastjo,
zdravilna,
hematopoeza,
obnova kožnih celic in prebavil, sluznice itd...
Sinteza beljakovin je potrebna za delitev celic, za povečanje mišične mase, rast, za pridobivanje prebavnih encimov, beljakovin v krvni plazmi, vključno protitelesa.

Pri sladkorni bolezni zaradi pomanjkanja inzulina
zmanjšana aktivnost PFP, kar vodi v nezadostno proizvodnjo R-5-F in NADPH,
kar vodi do zmanjšanja delitve celic, upočasnitve celjenja, katarakte itd..

102. 6. Vpliv Yinga na LIPIDNO IZMENJAVO.

Glavna stvar: inzulin moti tankost in ketoacidozo.

Ying preprečuje tankost zaradi
1) stimulacija sinteze maščob in maščobnih kislin in
2) zaradi inhibicije razgradnje maščob (lipoliza) in maščobnih kislin (; -oksidacija).

V preprečuje ketoacidozo
(tj. znižanje pH med kopičenjem ketonskih teles) zaradi
1) zmanjšanje sinteze ketonskih teles (ketogeneza) in
2) z zmanjšanjem lipolize in; -oksidacije,
Ker lipoliza in beta-oksidacija sta glavna vira acetilCoA za sintezo ketonskih teles.

S pomanjkanjem inzulina pri sladkorni bolezni
koncentracija ketona se poveča,
ki ogroža življenje (nevarnost ketoacidotske kome)
in zahteva nujno dajanje insulina za zmanjšanje ketogeneze in zmanjšanje koncentracije ketonskih teles.

Vpliv yinga na sintezo holesterola in razvoj ateroskleroze.

Inzulin zmanjšuje tveganje za razvoj ateroskleroze,
zato se s sladkorno boleznijo ateroskleroza hitro razvije in je najpogostejši problem dolgoročnih zapletov sladkorne bolezni (ker pogosteje kot drugi zapleti vodijo v smrt).

Insulin upočasnjuje razvoj ateroskleroze z zmanjšanjem ravni aterogenih LDL
zaradi pospeševanja njihovega vstopa iz krvi v celice
zaradi povečanja števila lipoproteinskih receptorjev.
Pa tudi z zmanjšanjem peroksidacije lipidov
zaradi povečanja inzulinske aktivnosti PFP, tvorbe NADPH, dela antioksidantnega sistema.

Pri pomanjkanju inzulina pri diabetes mellitusu je ravno obratno - stopnja razvoja ateroskleroze se poveča
zaradi povečane koncentracije aterogenih lipoproteinov
zaradi zmanjšanja hitrosti lipoproteinov iz krvi v celice
zaradi zmanjšanja števila lipoproteinskih receptorjev
in zaradi zmanjšanja antioksidantnega sistema.

Povečuje se sinteza holesterola inzulina,
vendar s pospeševanjem vnosa lipoproteinov v celice inzulin ne poveča holesterola v krvi in ​​aterogenega LDL.

102. 7. Vpliv Ying-a na IZMENJAVO PROTEINOV.

Ying spodbuja sintezo beljakovin in zavira katabolizem beljakovin.
Posledica tega je zmanjšanje [amoniaka], kar odpravlja aktivno sintezo sečnine.
Zmanjšana sinteza sečnine vodi do zmanjšanja preostalega dušika.
Sintezo beljakovin spodbujajo takšni učinki kot
1) povečan transport aminokislin v celico,
2) izločanje želodčnega soka (v želodcu se prebavljajo predvsem beljakovine, kar prispeva k nastanku AK),
3) podpora CTK, kot daje aminokisline (monomere za sintezo beljakovin)
in ATP za sintezo beljakovin,
4) stimulacija PFP (daje R-5-F za sintezo RNA pred sintezo beljakovin).
Vrednost sinteze beljakovin je omenjena zgoraj..

Drugi učinki.
Poveča se inzulin:
1) transport nukleozidov v celico,
2) RNA sinteza (transkripcija stotin genov) za sintezo beljakovin,
3) širjenje,
4) zadržuje kalijeve ione v celici (K + prispeva k takšnim učinkom Yina kot asimilacija G in sinteza beljakovin).

Neželeni učinki insulina

Hormon inzulin - uravnava krvni sladkor. Mehanizem delovanja zdravila je zmanjšanje koncentracije glukoze.

Vsi inzulinski pripravki so zelo prečiščeni, ne vsebujejo beljakovinskih nečistoč, zato so imunske stranske reakcije redke.

Vendar pa zdravilo povzroča druge negativne učinke, o katerih mora vedeti vsak sladkorni bolnik..

Manifestacije insulina

Terapija z insulinom ni tako neškodljiva. Da, zdravljenje obnovi raven glukoze v krvi pacienta, pri uporabi zdravila opazimo dober učinek. Vendar lahko inzulin povzroči neželene učinke..

  • hipoglikemija,
  • lipodistrofija,
  • učinki na vid in presnovo,
  • alergijska reakcija,
  • zapoznelo izločanje natrija s telesom.

Prav tako neželeni učinki terapije vključujejo proizvodnjo protiteles v bolnikovem telesu na danem zdravilu.

Negativni učinek zdravila se pojavi pri interakciji z drugimi zdravili, z napačno injekcijo. Da bi se izognili razvoju neželenih učinkov, je pomembno, da se novo zdravilo uskladi z lečečim zdravnikom, pa tudi odmerjanje..

Hipoglikemija

Za stanje je značilen prenizki krvni sladkor. Za pacienta je lahko nevarno in se lahko spremeni v smrt.

Hipoglikemija se razvije iz naslednjih razlogov:

  • visok vnos ogljikovih hidratov,
  • vnos alkohola,
  • stradanje in podhranjenost,
  • želodčni obvod,
  • vaje ali dejavnosti, zlasti intenzivne in nenačrtovane,
  • druge bolezni, vključno z Addisonovo boleznijo, insulinomom ali težavami z jetri, ledvicami, srcem,
  • nekatera zdravila in kinin,
  • bolezni nadledvične žleze in hipofize lahko vodijo tudi do hipoglikemije.

Hipoglikemija se razvije pri odraslih in otrocih. Otrok joče ponoči, mučijo ga nočne more. Je razdražljiv, nenehno utrujen, slabo poje.

Če otrok opazi vrtoglavico, glavobole, nenadne spremembe razpoloženja ali je postal neroden, se morajo starši takoj posvetovati z zdravnikom.

Zgodnji znaki hipoglikemije:

  • lakota,
  • hiperhidroza,
  • mravljinčenje kože ustnic,
  • mrzlica,
  • omotica,
  • občutek utrujenosti,
  • tahikardija,
  • razdražljivost,
  • bledica kože.

Hipoglikemija je v bistvu nočni stranski učinek. Podobna reakcija na inzulin povzroča glavobole in migrene..

Če ne ukrepate, se stanje bolnika poslabša. Obstajajo šibkost, zamegljen vid, zmedenost, moten govor in nerodnost.

Najresnejši stranski učinek insulina je izguba zavesti in koma. Mnogi pacienti ne opazijo opozorilnih znakov ali preprosto ne vedo zanje..

To stanje je usodno. Zdravnik mora bolniku razložiti, kaj ga čaka in kakšne neželene učinke ima bolnik.

Lipodistrofija

Ta stranski učinek po injiciranju insulina se kaže z degeneracijo maščobnega tkiva. Inzulinska lipodistrofija - podkožna atrofija ali hipertrofija.

Pri pogostih dajanju zdravila na enem mestu se razvije stranski učinek. Zato zdravniki močno priporočajo, da vsako injekcijo naredite na drugem mestu..

Razvoj stranskega učinka temelji na nevrodistrofični motnji na območju injiciranja. Povezani so z nepravilnimi lastnostmi injekcij ali drog..

Zdravilo je treba dajati pod kotom 45 stopinj, pri čemer iglo popolnoma poganja v kožni pregib. Če je igla kratka, jo injicirajte pravokotno.

Izčrpavanje podkožnega maščobnega tkiva je lahko lokalno ali popolno. V tem primeru se mišična masa ne spremeni. Kršitve opazimo le v maščobnem tkivu pacienta.

Lipodistrofija se kaže z naslednjimi simptomi:

  • koža postane tanka,
  • pogoste rdečice na mestu injiciranja,
  • meje prizadetih območij so jasno izražene, sprememb ni mogoče nadomestiti,
  • če slučajno poškodujete osiromašeno območje, nastanejo razjede,
  • neučinkovito zdravljenje razjed povzroči gangreno.

Dodaten dejavnik razvoja lipodistrofije je motena presnova, padec imunskega sistema kot posledica nalezljivih ali virusnih bolezni, podhranjenost.

Vpliv na vid in presnovo

Neželeni učinki po jemanju inzulina za vidno delovanje so redki. Negativni učinki insulina se pojavijo teden dni kasneje. Praviloma ta stranski učinek ne zahteva zdravljenja..

Zakaj je vid oslabljen? Spremembe krvnega sladkorja vplivajo na tlak v tkivih. To je posledica normalizacije glukoze. Leča je nasičena z vlago, kar vpliva na lom svetlobe.

Slab vid ne bo ostal za vedno. Vizija se bo vrnila v normalno stanje po 7 dneh, največ 10 dni. V tem času se telo popolnoma navadi na novo terapijo, prenehajo vsi neprijetni simptomi vidne funkcije.

Alergijska reakcija

S pojavom visoko očiščenih zdravil se je tveganje za alergije močno zmanjšalo. Toda nekateri bolniki še vedno trpijo zaradi tega neželenega učinka..

Alergijska reakcija na inzulin se kaže v treh oblikah:

  • Lokalno z mehurji in izpuščaji. Prvi simptomi se pojavijo pol ure po injiciranju. Najprej se pojavi vnetna reakcija, za katero je značilna pordelost, srbenje. Nato se pojavijo pretisni omoti. Zdravljenja ni potrebno, po 3 urah alergija mine.
  • Sistemski Pri tej vrsti se pojavi urtikarija, ki jo spremljata angioedem in anafilaktični šok.
  • Tuberkulin. Alergijska reakcija se začne 12 ur po uporabi zdravila. Vnetje okoli injekcije ima jasne meje, koža boli in srbi. Podkožno masno tkivo, ki sodeluje pri vnetju.

Za ugotovitev vzroka razvoja alergij je potrebno izmeriti ravni protiteles IgE in IgG na inzulin. Zdravnik opravi kožni test. Po ugotovitvi vzroka alergije se predpišejo ustrezna zdravila in spremenijo inzulin drugega proizvajalca.

Zamude pri izločanju natrija s telesom

Ta stranski učinek je najmanj verjeten. Težava je zadrževanje natrija inzulina, kar prispeva k zastajanju vode. Posledično se telo ne izloči in začne se pojavljati edem.

Razlog za zmanjšano izločanje natrija je lahko dieta z malo ogljikovih hidratov, pa tudi kršitev prepustnosti sten kapilar.

Inzulinski edem se začne na začetku terapije. Skozi 3-4 dni. V nekaterih primerih vztrajajo do 2 tedna.

Inzulinski edem se odstrani z diuretiki. Zdravila so predpisana samo za lajšanje resnosti simptomov. Diuretiki jih ne bodo popolnoma zmanjšali.

Kontraindikacije za uporabo insulina

Izvajanje injekcij ob prisotnosti kontraindikacij bo povzročilo ne le neželene učinke, temveč tudi splošno poslabšanje počutja. Če imate kakršna koli vprašanja, se morate posvetovati le z zdravnikom.

Kontraindikacije za injekcije insulina:

  • diabetična koma (stanje, ki se razvije kot posledica pomanjkanja insulina),
  • insulinoma (benigni, redko maligni, tumor iz beta celic otokov trebušne slinavke),
  • hipoglikemija,
  • preobčutljivost za aktivne ali pomožne snovi,
  • nagnjenost k hipoglikemičnim stanjem,
  • akutni virusni hepatitis (poškodba jetrnega tkiva, za katerega je značilen hiter potek),
  • hemolitična zlatenica (prekomerna tvorba bilirubina zaradi hemolize eritrocitov, pogosteje opažena pri novorojenčkih),
  • dekompenzirane srčne napake,
  • razjede dvanajstnika,
  • žada različnih resnosti,
  • urolitična patologija,
  • ledvična amiloidoza.

Če zanemarite kontraindikacije, se stanje bolnika poslabša, bolezen začne napredovati. Na primer, pri preobčutljivosti za določena zdravila lahko pride do alergijskih reakcij do anafilaktičnega šoka. Če zdravilo uporabljate za virusni hepatitis, bodo jetra delovala še slabše, pojavili se bodo novi simptomi.

Kontraindikacije kažejo, da niso zaman. Pomembni so za varovanje zdravja pacienta..

Ker se inzulin injicira doma, poslušajte svoje telo. Če se pojavijo kateri koli neželeni učinki, se takoj odzovite, prenehajte jemati zdravilo in se posvetujte z zdravnikom.

Lahko zmanjšate tveganje za neželene učinke. Potrebno je upoštevati odmerek, ne uporabljati zdravila s potekom veljavnosti in prilagoditi odmerek pred močnimi fizičnimi napori.

Presnova inzulina

Fiziološko je nepraktično sintetizirati in ločevati inzulin, da bi ga presnovili skoraj takoj. Telo raje kot preudarna hostesa hrani energijo v priročni obliki, ki jo porabi po potrebi. Zanimivo je, da se po dnevu na tešče glikogen v jetrih popolnoma izčrpa in glukoneogeneza ostane edini vir glukoze v krvi [Smirnova OM, 2005]

Verjamemo, da prehod izločenega insulina predvsem skozi portalni krvni obtok služi vsaj dvema namenoma: najprej sintezo glikogena in s tem odlaganje presežka glukoze; drugič uravnavanje insulinemije, ki zavira hiperinzulinemijo. To težavo rešuje tudi maščobno tkivo. Glede na visoko občutljivost adipocitov lahko spoji ogromen del inzulina, odloži odvečne makroerge in prepreči njegovo prekomerno delovanje hormona na tkivo. Debelost je tesno povezana s hiperinzulinemijo in ima zaščitni kompenzacijski značaj..

Po vezavi na hepatocitne receptorje se insulin preseli v lizosome, kjer je izpostavljen vsaj dvema encimoma. Glutationioninsulinska transhidrogenaza razgradi disulfidne mostove, sprošča α in β verige. Citoplazmatska insulinska proteaza inaktivira inzulin z razpadanjem verig α in β. Verjamemo, da uničenje inzulina ni le posebnost hepatocitov, ta proces se dogaja v vseh celicah.

Degradacija hormona, povezanega z receptorjem, in znižanje koncentracije receptorjev, ki ga povzroča inzulin (tako imenovani pojav nadzorovanega zmanjšanja ali regulacije navzdol), sta medsebojno povezana procesa. Med hitrostjo vključitve inzulinskih receptorskih kompleksov, njihovo razgradnjo in recikliranjem, ponovno vključitvijo v membransko strukturo in hitrostjo njihove sinteze obstaja stanje dinamičnega ravnovesja..

To potrjuje dejstvo, da je koncentracija insulina, potrebna za začetek zniževanja koncentracije receptorjev, obratno sorazmerna z velikostjo in hitrostjo vgradnje hormonov v celico; pod pogoji, ki povzročajo zmanjšanje števila receptorjev, se hitrost pinocitoze v celici poveča.

Ugotovljeno je bilo, da lahko rdeče krvne celice kopičijo in prevažajo inzulin [Sandulyak LI, 1987]. Z vezanim presežkom inzulina in odpovedjo pri povečanem povpraševanju rdeče krvne celice stabilizirajo aktivno koncentracijo hormona, izravnajo njegove ostre spremembe med fiziološkimi spremembami izločanja in presnove.

Insulin se v enaki meri veže na endoteliocite, kar povzroči njihovo širjenje. Endoteliociti so zaradi svojega edinstvenega položaja na meji med krožijočo krvjo in tkivi najbolj izpostavljeni različnim dejavnikom, ki se nahajajo v sistemskem in tkivnem krvnem obtoku. Endoteliociti imajo povečano hormonsko občutljivost in sintetično aktivnost.

Približno 40% inzulina (po mnenju nekaterih avtorjev 15-20%) inaktivira ledvice. Hormon se filtrira v glomerulih, v proksimalnih tubulih pa se skoraj popolnoma absorbira in uniči s proteolitičnimi encimi. Treba je opozoriti, da se z odpovedjo ledvic absorpcija in razgradnja insulina v ledvicah zmanjša na 9–10%, zato se pri bolnikih z diabetesom mellitusom z ledvično odpovedjo zmanjša potreba po insulinu..

Vloga ledvic pri inaktivaciji eksogenega insulina je velika, ker inzulin, ki se absorbira z mesta injiciranja, vstopi v velik krog oskrbe s krvjo in ledvicami, endogeni inzulin pa najprej v jetra in šele nato njegov manjši del vstopi v velik krog krvnega obtoka in ledvic. V ledvicah se inzulin filtrira v glomerulih, v proksimalnih tubulih pa se skoraj popolnoma absorbira in uniči s proteolitičnimi encimi, endosomska lizosomska pot inaktivacije inzulina v ledvičnih tubulih skoraj ni..

Inzulin je najmlajši hormon

Struktura

Inzulin je protein, sestavljen iz dveh peptidnih verig A (21 aminokislin) in B (30 aminokislin), ki sta med seboj povezana z disulfidnimi mostovi. Skupno je v zrelem človeškem insulinu 51 aminokislin, njegova molekulska teža je 5,7 kDa.

Sinteza

Inzulin se sintetizira v β-celicah trebušne slinavke v obliki prepinsulina, na N-koncu katerega je terminalno signalno zaporedje 23 aminokislin, ki služi kot prevodnik celotne molekule v votlino endoplazemskega retikuluma. Tukaj se končno zaporedje takoj odcepi in proinsulin prenese v Golgijev aparat.

V tej fazi so v molekuli proinsulina prisotni A-veriga, B-veriga in C-peptid (vezni - vezni). V napravi Golgi je proinsulin pakiran v sekretornih granulah skupaj z encimi, potrebnimi za "zorenje" hormona. Ko se zrnca premaknejo na plazemsko membrano, nastanejo disulfidni mostovi, izrezan je vezni C-peptid (31 aminokislin) in končana molekula inzulina nastane. V končnih zrncih je insulin v kristalnem stanju v obliki heksamerja, ki se tvori s sodelovanjem dveh ionov Zn 2+.

Shema sinteze inzulina

Regulacija sinteze in izločanja

Izločanje insulina se pojavlja nenehno in približno 50% insulina, ki se sprosti iz β-celic, nikakor ni povezano z vnosom hrane ali drugimi vplivi. Čez dan trebušna slinavka izloči približno 1/5 rezerve svojega inzulina.

Glavni stimulator izločanja insulina je povečanje koncentracije glukoze v krvi nad 5,5 mmol / l, največja izločanje pa doseže pri 17-28 mmol / l. Značilnost te stimulacije je dvofazno povečanje izločanja insulina:

  • prva faza traja 5–10 minut, koncentracija hormona pa se lahko poveča 10-krat, nakar se njegova količina zmanjša,
  • druga faza se začne približno 15 minut po začetku hiperglikemije in se nadaljuje skozi celotno obdobje, kar vodi v zvišanje ravni hormonov za 15–25 krat.

Dlje ko se v krvi ohranja visoka koncentracija glukoze, večje je število β-celic, ki so povezane z izločanjem insulina..

Do indukcije sinteze insulina pride od trenutka, ko glukoza vstopi v celico do prevajanja inRulinske mRNA. Uravnava jo povečana transkripcija gena insulina, povečana stabilnost mRNA inzulina in povečana transformacija mRNA insulina..

Aktivacija izločanja insulina

1. Ko glukoza prodre v β-celice (prek GluT-1 in GluT-2), jo fosforilira hekokinaza IV (glukokinaza, ki ima nizko afiniteto do glukoze),
2. Nato je glukoza aerobno oksidirana, medtem ko je hitrost oksidacije glukoze linearno odvisna od njene količine,
3. Posledično nastane ATP, katerega količina je tudi neposredno odvisna od koncentracije glukoze v krvi,
4. Akumulacija ATP spodbuja zaprtje ionskih K + kanalov, kar vodi do membranske depolarizacije,
5. Depolarizacija membrane vodi do odkritja napetostno odvisnih kanalov Ca 2+ in dotoka ionov Ca 2+ v celico,
6. Prihajajoči Ca 2+ ioni aktivirajo fosfolipazo C in sprožijo mehanizem prenosa signala kalcij-fosfolipid s tvorbo DAG in inozitol trifosfata (IF3),
7. Videz IF3 v citosolu odpira Ca 2+ kanale v endoplazmatskem retikulu, kar pospešuje kopičenje Ca 2+ ionov v citosolu,
8. Močno povečanje koncentracije ionov Ca 2+ v celici vodi do premika sekretornih zrnc do plazemske membrane, njihove fuzije z njo in eksocitoze zrelih kristalov insulina ven,
9. Nato kristali razpadejo, odvajanje ionov Zn 2+ in sproščanje aktivnih molekul inzulina v krvni obtok.

Shema znotrajcelične regulacije izločanja insulina s sodelovanjem glukoze

Opisani mehanizem vožnje lahko prilagodite v eno ali drugo smer pod vplivom številnih drugih dejavnikov, kot so aminokisline, maščobne kisline, prebavni hormoni in drugi hormoni, živčna regulacija.

Od aminokislin na izločanje hormonov najbolj vplivata lizin in arginin. Toda sami po sebi skoraj ne spodbujajo izločanja, njihov učinek je odvisen od prisotnosti hiperglikemije, tj. aminokisline potencirajo le učinke glukoze.

Proste maščobne kisline so tudi dejavniki, ki spodbujajo izločanje inzulina, vendar tudi le v prisotnosti glukoze.

Logična je pozitivna občutljivost izločanja insulina na delovanje hormonov prebavil - inkretinov (enteroglukagon in glukozno odvisen inzulinotropni polipeptid), holecistokinin, tajin, gastrin, želodčni inhibitorni polipeptid.

Klinično pomembno in do neke mere nevarno je povečanje izločanja insulina med dolgotrajno izpostavljenostjo rastnemu hormonu, ACTH in glukokortikoidom, estrogenom in progestinom. Hkrati se poveča tveganje za izčrpavanje β-celic, zmanjšanje sinteze inzulina in pojav diabetesa mellitusa, ki je odvisen od insulina. To lahko opazimo pri uporabi teh hormonov pri terapiji ali pri patologijah, povezanih z njihovo hiperfunkcijo.

Uravnavanje živcev β-celic trebušne slinavke vključuje adrenergično in holinergično regulacijo. Vsak stres (čustveni in / ali fizični napor, hipoksija, hipotermija, travma, opekline) poveča aktivnost simpatičnega živčnega sistema in zavira izločanje inzulina z aktiviranjem α2-adrenoreceptorji. Β stimulacija na drugi strani2-adrenoreceptorji vodijo do povečanega izločanja.

Tudi izločanje insulina narašča n.vagus, ki pa ga nadzira hipotalamus, ki je občutljiv na koncentracijo glukoze v krvi.

Cilji

Inzulinski receptorji se nahajajo na skoraj vseh celicah telesa, razen na živčnih celicah, vendar v različnem številu. Živčne celice nimajo inzulinskih receptorjev, ker slednji preprosto ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

Mehanizem delovanja

Po vezavi inzulina na receptor se aktivira encimska domena receptorja. Ker ima tirozin kinazno aktivnost, fosforilira znotrajcelične beljakovine - substrate inzulinskega receptorja. Nadaljnji razvoj dogodkov je posledica dveh smeri: pot MAP-kinaze in mehanizmi delovanja PHI-3-kinaze (podrobno).

Ko se aktivira mehanizem fosfatidilinozitol-3-kinaze, so rezultat hitri učinki - aktivacija GluT-4 in prevzem glukoze v celico, spremembe v aktivnosti "metaboličnih" encimov - TAG-lipaze, glikogen sintaze, glikogenske fosforilaze, glikogenske fosforilaze kinaze in karboksil-ScoseseA, drugih.

Pri izvajanju mehanizma MAP-kinaze (MAP - mitogen-aktivirani protein) se uravnavajo počasni učinki - celična proliferacija in diferenciacija, apoptoza in antiapoptoza.

Dva mehanizma delovanja insulina

Stopnja učinkov inzulina

Biološki učinki inzulina se delijo s hitrostjo razvoja:

Zelo hitri učinki (v sekundah)

Ti učinki so povezani s spremembo transmembranskih prevozov:

1. Aktivacija Na + / K + -ATPaze, ki povzroči sproščanje ionov Na + in vstop K + ionov v celico, kar vodi do hiperpolarizacije membran inzulinsko občutljivih celic (razen hepatocitov).

2. Aktivacija Na + / H + izmenjevalca na citoplazemski membrani mnogih celic in izstop H + ionov iz celice v zameno za Na + ione. Ta učinek je pomemben pri patogenezi arterijske hipertenzije pri sladkorni bolezni tipa 2.

3. Inhibicija membranske Ca2+ -ATPaze vodi do zamude Ca 2+ ionov v celičnem citosolu.

4. Izhod na membrane miocitov in adipocitov prenašalcev glukoze GluT-4 in povečanje 20-50-kratne količine prenosa glukoze v celico.

Hitri učinki (minute)

Hitri učinki vključujejo spremembe hitrosti fosforilacije in deposforilacije presnovnih encimov in regulativnih beljakovin.

Jetra
  • inhibicija učinkov adrenalina in glukagona (fosfodiesteraza),
  • pospeševanje glikogenogeneze (glikogen sintaza),
  • aktivacija glikolize (foshofruktokinaza, piruvat kinaza),
  • pretvorba piruvata v acetil-ScoA (PVC-dehidrogenazo),
  • okrepljena sinteza maščobnih kislin (acetil-ScoA-karboksilaza),
  • Tvorba VLDL,
  • povečana sinteza holesterola (HMG-ScoA reduktaza),
Mišica
  • inhibicija učinkov adrenalina (fosfodiesteraza),
  • spodbuja transport glukoze v celice (aktiviranje GluT-4),
  • stimulacija glikogenogeneze (glikogen sintaza),
  • aktivacija glikolize (foshofruktokinaza, piruvat kinaza),
  • pretvorba piruvata v acetil-ScoA (PVC-dehidrogenazo),
  • povečuje transport nevtralnih aminokislin do mišic,
  • spodbuja prevajanje (sinteza ribosomalnih beljakovin).
Maščobno tkivo
  • spodbuja transport glukoze v celice (aktivacija Glut-4),
  • aktivira skladiščenje maščobnih kislin v tkivih (lipoprotein lipaza),
  • aktivacija glikolize (foshofruktokinaza, piruvat kinaza),
  • okrepljena sinteza maščobnih kislin (aktivacija acetil-ScoA-karboksilaze),
  • ustvarjanje priložnosti za shranjevanje TAG (hormonsko občutljiva inaktivacija lipaze).

Počasni učinki (minute-ure)

Počasni učinki so sprememba hitrosti prepisovanja genov proteinov, odgovornih za presnovo, za rast in delitev celic, na primer:

1. Indukcija sinteze encimov v jetrih

  • glukokinaze in piruvat kinaze (glikoliza),
  • ATP-citratne lizaze, acetil-ScoA-karboksilaza, sintaza maščobnih kislin, citosolna malat dehidrogenaza (sinteza maščobnih kislin),
  • glukozno-6-fosfat dehidrogenaza (pot pentoz fosfata),

2. Indukcija adipocitov v sintezi gliceraldehid fosfat dehidrogenaze in sintaze maščobnih kislin.

3. Represija sinteze mRNA, na primer za FEP-karboksikinazo (glukoneogeneza).

4. Zagotavlja prevajalske procese, povečuje fosforilacijo serin ribosomalnega proteina S6.

Zelo počasni učinki (dnevne ure)

Zelo počasni učinki zavedajo mitogenezo in razmnoževanje celic. Ti učinki na primer vključujejo

1. Povečanje jeter sinteze somatomedina, odvisno od rastnega hormona.

2. Povečana rast celic in razmnoževanje v sinergiji s somatomedini.

3. Prehod celic iz faze G1 v S fazo celičnega cikla.

Inaktiviranje inzulina

Odstranjevanje inzulina iz obtoka se pojavi po njegovi vezavi na receptor in poznejši internalizaciji (endocitozi) hormonsko-receptorskega kompleksa, predvsem v jetrih in mišicah. Po absorpciji se kompleks uniči in proteinske molekule lizirajo do prostih aminokislin. V jetrih se zajame in uniči do 50% inzulina med prvim prehodom krvi, ki priteče iz trebušne slinavke. V ledvicah se inzulin filtrira v primarni urin in se po reabsorpciji v proksimalnih tubulih uniči.

Patologija

Hipofunkcija

Diabetes mellitus, odvisen od insulina in diabetes, ki ni odvisen od insulina. Za diagnozo teh patologij na kliniki se aktivno uporabljajo stresni testi in določanje koncentracije insulina in C-peptida..

Inzulinski pripravki. Mehanizem delovanja inzulina. Vpliv na presnovne procese. Načela odmerjanja insulina pri zdravljenju sladkorne bolezni. Primerjalne značilnosti pripravkov insulina.

Inzulin (inzulin). Človeški inzulin je majhen protein z Mr = 5.808 Da, sestavljen iz 51 aminokislin. Inzulin nastaja v b-celicah trebušne slinavke v obliki prepinsulina, ki vsebuje 110 aminokislin. Po izstopu iz endoplazmatskega retikuluma se N-terminalni signalni peptid 24 aminokislin cepi iz molekule in tvori se proinsulin. V kompleksu Golgi se s proteolize odstrani 4 osnovne aminokisline in 31-aminokislinski peptid C iz sredine molekule proinsulina. Posledično nastaneta 2 verigi insulina - veriga A z 21 aminokislinami (vsebuje disulfidno vez) in B-verigo s 30 aminokislinami. Medsebojno verigi A in B sta povezani z dvema disulfidnima vezama. Nato se v sekretornih granulah b-celic odloži inzulin v obliki kristalov, sestavljenih iz 2 cinkovih atomov in 6 molekul inzulina. Na splošno človeška trebušna slinavka vsebuje do 8 mg insulina, kar približno ustreza 200 PIECES insulina.

Mehanizem delovanja inzulina. Inzulin deluje na transmembranske insulinske receptorje, ki se nahajajo na površini ciljnih tkiv (skeletne mišice, jetra, maščobno tkivo) in aktivira te receptorje.

Inzulinski receptor vsebuje 2 podenoti: a-podenoto, ki je nameščena na zunanji strani membrane, in b-podenoto, ki membrano skozi telo odplakne. Ko se inzulin veže na receptorje, se ti aktivirajo, molekule receptorjev pa se združujejo v parih in pridobijo aktivnost tirozin kinaze (to je sposobnost fosforilacije ostankov tirozina v številnih beljakovinskih molekulah). Aktivirani receptor se podvrže avtofosforilaciji in posledično se njegova aktivnost tirozin kinaze poveča desetkrat. Nadalje se signal iz receptorja prenaša na dva načina:

· Takojšnji odziv (razvije se v nekaj minutah). Povezano s fosforilacijo ostankov tirozina v proteinu IRS-2, ki aktivira fosfatidilinozitol-3-kinazo (PI-3 kinaza). Pod vplivom te kinaze so molekule fosfatidilinozitola bifosfata (PIP)2a) fosforilat v fosfatidilinozitol trifosfat (PIP)3) Pip3 aktivira številne proteinske kinaze, ki vplivajo na:

Þ aktivnost transmembranskih prevoznikov hranil;

Þ aktivnost znotrajceličnih encimov presnovo ogljikovih hidratov in maščob;

Þ transkripcija v celičnem jedru številnih genov.

· Počasen odziv (razvije se v nekaj urah) Nastane zaradi fosforilacije ostankov tirozina v molekuli IRS-1, ki stimulira mitogensko aktivirane proteinske kinaze (MAPK) in začne proces rasti celic in sintezo DNK.

Fiziološki učinki insulina. Glavni učinek inzulina je njegov vpliv na transport glukoze v celice. Glukoza prodre skozi celično membrano tako, da olajša transport zaradi posebnih transporterjev - transportov glukoze GLUT. Obstaja 5 vrst teh transporterjev, ki jih je mogoče kombinirati v 3 družine:

· GLUT-1,3,5 - prevozniki glukoze v tkiva, neodvisna od insulina. Ti prevozniki ne potrebujejo insulina. Imajo izjemno visoko afiniteto do glukoze (Km"1-2 mm) in zagotavljajo prenos glukoze do rdečih krvnih celic, možganskih nevronov, črevesnega in ledvičnega epitelija, posteljice.

· GLUT-2 - prenašalec glukoze v tkiva, ki uravnavajo inzulin. Prav tako za svoje delo ne potrebuje insulina in se aktivira le pri visokih koncentracijah glukoze, saj ima zanj izjemno nizko afiniteto (Km15-20 mm). Omogoča transport glukoze do celic trebušne slinavke in jeter (t.j. do tistih tkiv, kjer je sinteza in razgradnja inzulina). Sodeluje pri uravnavanju izločanja insulina s povečanjem ravni glukoze..

· GLUT-4 - prenašalec glukoze v tkiva, odvisna od insulina. Ta transporter ima vmesno afiniteto za glukozo (Km»5 mM), vendar se ob prisotnosti inzulina njegova afiniteta za glukozo močno poveča in zagotavlja absorpcijo glukoze v mišičnih celicah, adipocitih in jetrih.

Pod vplivom inzulina se molekule GLUT-4 premaknejo iz citoplazme celice v njeno membrano (število nosilnih molekul v membrani se poveča), afiniteto nosilca do glukoze se poveča in ta vstopi v celico. Posledično se koncentracija glukoze v krvi zmanjša, v celici pa poveča.

Tabela 3 prikazuje vpliv insulina na presnovo v insulinsko odvisnih tkivih (jetra, skeletne mišice, maščobno tkivo).

Tabela 3. Vpliv insulina na metabolizem v ciljnih organih.

OrganeMembranski učinekIntracelični učinek
Jetra?? transport glukoze v celico?? glikogenoliza (zavira glikogen fosforilazo); ?? sinteza glikogena (aktivira glukokinazo in glikogen sintetazo); ?? glukoneogeneza iz aminokilota in glicerola (zavira fosfoenolpiruvat karboksikinazo) · ?? glikoliza (aktivira hekokinazo, ki fosforilira glukozo in prispeva k njenemu zadrževanju v celici, poveča aktivnost foshofruktokinaze in piruvat kinaze).
?? pretvorba maščobnih kislin v keto kisline in sinteza ketonskih teles (acetoocetne in b-hidroksi-maslene kisline, aceton). ?? sinteza trigliceridov in VLDLP (transportna oblika lipidov).
?? zajem K + in PO4 3-
Mišica?? transport glukoze v celico?? glikogenoliza (zavira glikogen fosforilazo); ?? sinteza glikogena (aktivira glukokinazo in glikogen sintetazo).
?? transport aminokislin v celico?? ribosomalna sinteza beljakovin; ?? Sinteza DNK in RNK.
Maščobno tkivo?? transport glukoze v celico?? glikoliza s tvorbo diaceton fosfata, potrebnega za sintezo glicerola
?? transport maščobnih kislin v celico?? lipogeneza in sinteza trigliceridov iz glicerol fosfata in maščobnih kislin (aktivira acetil CoA karboksilazo); ?? aktivnost lipoprotein lipaze (sproščanje trigliceridov iz lipoproteinov).

Na splošno je za inzulin značilen anabolični učinek na presnovo beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov (tj. Povečanje sintetičnih reakcij) in antikatabolični učinki (inhibicija razpada glikogena in lipidov).

Terapevtski učinki insulina pri sladkorni bolezni so povezani z dejstvom, da insulin normalizira transport glukoze v celico in odpravi vse manifestacije sladkorne bolezni (tabela 4).

Tabela 4. Terapevtski učinki insulina.

Manifestacije diabetesaInzulinsko delovanje
Hiperglikemija - zaradi motenega prenosa glukoze v celico in njenega kopičenja v krvi.Normalizira transport glukoze v celico in njeno znotrajcelično fosforilacijo, kar prispeva k zadrževanju glukoze v celici. Raven glikemije pada.
Poliurija Med filtracijo v ledvicah se glukoza izloči z urinom in če njegova raven presega sposobnost nosilcev v tubulih nefrona, da ponovno absorbirajo glukozo, se njen presežek začne izločati z urinom. Osmotski tlak urina naraste in to upočasni reabsorpcijo vode - količina urina se močno poveča.Inzulin normalizira raven glukoze v krvi, izločanje glukoze z urinom se zmanjša in nosilci popolnoma odstranijo glukozo iz urina. Urinska osmoza se zmanjša in reabsorpcija vode se vrne v normalno stanje. Diureza se zmanjšuje.
Polidipsija. Izguba vode v urinu in zvišanje glukoze v krvi povečata osmozo krvi in ​​aktivirata osmoreceptorje hipotalamusa, kar se kaže s pojavom žeje.Normalizacija diureze zagotavlja ohranjanje tekočine v telesu in osmotski tlak krvi kaplja. Osmoceptorji žeje v hipotalamusu niso aktivni in vnos tekočine se zmanjša.
Polifagija. Pomanjkanje glukoze v celici vodi v pomanjkanje substratov za sintezo ATP in občutek lakote, kljub presežku glukoze v krvi ("lakota v izobilju").Inzulin obnavlja glukozo v celici, sintezo ATP in normalizira apetit.
Izguba teže. Pomanjkanje substratov za sintezo ATP kompenzira lipolizo in b-oksidacijo maščobnih kislin kot alternativnega vira energije.Inzulin obnavlja vnos glukoze v celico in sintezo ATP po glikolitični poti, zmanjšuje lipolizo in aktivira lipogenezo.
Ketonemija. Da bi telesnim celicam zagotovili substrate za sintezo ATP, jetra začnejo sintetizirati ketonska telesa iz acetilCoA, ki se sprosti med b-oksidacijo maščobnih kislin.Inzulin obnavlja transport glukoze v celico in sintezo ATP po glikolitični poti, potreba po ketonskih telesih se odpravi in ​​njihova sinteza se ustavi.
Polinevropatije in poangiopatije. Presežek glukoze v krvi vodi do aktiviranja neinzulinsko odvisnih poti njegovega metabolizma - glukoza se pretvori v sorbitol (sorbitol shunt) in nato v fruktozo. Odvečni sorbitol se odlaga v tkivih krvnih žil, živcev in očesne leče..Inzulin obnavlja inzulinsko odvisen metabolizem glukoze, aktivnost prevračanja sorbitola pa se zmanjšuje.
Pioderma. Prevelika glukoza v krvi vodi do glikozilacije beljakovin celic imunskega sistema (imunoglobulinov, interferona in lizocima). To moti normalen potek imunskih reakcij.Inzulin normalizira raven glukoze in ustavi glikozilacijo beljakovin, ki sodelujejo v imunskem odzivu.

Karakterizacija insulinskih pripravkov. V medicinski praksi se uporabljajo 3 vrste inzulina - goveji, svinjski, človeški. Goveji inzulin se od humanega insulina razlikuje v samo 3 aminokislinah, medtem ko je prašičji inzulin - v samo eni aminokislini. V zvezi s tem je prašičji insulin bolj homologen humanemu insulinu in manj antigen kot goveji inzulin. Trenutno v vseh razvitih državah ni priporočljivo uporabljati govejega insulina za zdravljenje ljudi s sladkorno boleznijo.

Ksenogeni insulini (govedina, svinjina) se pridobivajo z ekstrakcijo s kislinsko-alkoholno metodo po istem principu, ki so ga pred več kot 80 leti predlagali Bunting in Best v Torontu. Vendar se je postopek ekstrakcije izboljšal in izkoristek inzulina je 0,1 g na 1000,0 g tkiva trebušne slinavke. Prvotni ekstrakt vsebuje 89-90% insulina, ostalo so nečistoče - proinsulin, glukagon, somatostatin, polipeptid trebušne slinavke, VIP. Te nečistoče naredijo insulin imunogen (povzročajo tvorbo protiteles proti njemu), zmanjšajo njegovo učinkovitost. Glavni prispevek k imunogenosti prispeva proinsulin, kot njegova molekula vsebuje C-peptide, specifične za posamezne živali.

Komercialni pripravki insulina so še bolj rafinirani. Glede na stopnjo prečiščenosti obstajajo 3 vrste insulina:

· Kristalizirani insulini - očiščeni s ponavljajočo se rekristalizacijo in raztapljanjem.

Monopick inzulin - dobljen s čiščenjem kristaliziranega insulina z gel kromatografijo. V tem primeru pride inzulin v obliki treh vrhov: A - vsebuje endokrine in eksokrine peptide; B - vsebuje proinsulin; C - vsebuje inzulin.

· Monokomponentni insulini - večkrat kromatografirani insulini, pogosto z ionsko izmenjevalno kromatografijo in metodo molekularnega sita.

Načeloma lahko humani insulin proizvedemo na štiri načine:

· Polna kemijska sinteza;

· Ekstrakcija iz človeške trebušne slinavke;

Prva 2 od zgornjih metod se trenutno ne uporablja zaradi neekonomičnosti popolne sinteze in pomanjkanja surovin (človeške trebušne slinavke) za množično proizvodnjo inzulina na drugi način.

Polsintetični inzulin se pridobiva iz prašiča z encimsko zamenjavo aminokisline alanin v položaju 30 verige B s treoninom. Nato se dobljeni inzulin podvrže kromatografskemu čiščenju. Pomanjkljivost te metode je odvisnost proizvodnje insulina od surovine - prašičji inzulin.

Aktivnost inzulinskih pripravkov izraženo z biološkimi metodami v enotah. Za eno enoto vzemite takšno količino insulina, ki zmanjša koncentracijo glukoze v krvi zajca na tešče za 45 mg / dl ali povzroči hipoglikemične krče pri miših. 1 enota insulina porabi približno 5,0 g glukoze v krvi. 1 mg mednarodnega standarda insulina vsebuje 24 PIECES. Prvi pripravki so vsebovali 1 ie v ml, sodobni komercialni pripravki insulina so na voljo v 2 koncentracijah:

· U-40 - vsebuje 40 U / ml. Ta koncentracija se uporablja pri dajanju insulina s pomočjo običajne brizge, pa tudi pri otrocih.

· U-100 - vsebuje 100 U / ml. Ta koncentracija se uporablja pri dajanju insulina z injekcijsko brizgo..

Nomenklatura inzulinskih pripravkov. Inzulinske pripravke glede na trajanje delovanja razdelimo v več skupin:

1. kratkodelujoče insuline (preprosti insulini);

2. razširjene insuline (srednje delujoče insuline);

3. Insulini z dolgim ​​delovanjem;

4. Mešani insulini (pripravljene mešanice kratkih in dolgotrajnih insulinov).

Kratko delujoče insuline. So raztopina čistega insulina ali insulina z majhno količino ioniziranega cinka. Po subkutanem dajanju začnejo ti insulini delovati po 0,5-1,0 urah, njihov največji učinek je 2-3 ure, trajanje hipoglikemičnega učinka pa 6-8 ur. Zdravila te skupine so prave raztopine, ki jih lahko dajemo subkutano, intramuskularno in intravensko. Praviloma se v imenih drog te skupine pojavljata besedi "hitro" ali "redno".

Dolgo delujoče insuline. Podaljševanje delovanja inzulina dosežemo s upočasnitvijo njegove absorpcije. V tem primeru se uporabljajo naslednji inzulinski pripravki:

Suspenzija amorfnega cinkovega inzulina - vsebuje inzulin s presežkom ioniziranega cinka, ki prispeva k nastanku majhnih slabo topnih kristalov insulina.

Suspenzija izofanskega insulina ali insulina-NPH (nevtralni protamin Hagedorn) - vsebuje mešanico ekvimolarnih količin inzulina in glavnega proteina protamina, ki tvori slabo topen kompleks z insulinom.

Suspenzija protamin-cinkovega insulina - zmes, ki vsebuje inzulin in presežek ioniziranega cinka s protaminom.

Čas za razvoj učinka zmanjšanja sladkorja po zaužitju podaljšanih insulinov je predstavljen v tabeli 7. V imenih zdravil v tej skupini se praviloma pojavijo besede "tard", "midi" in "trak"..

Pred tem so v obliki razširjenih insulinov (na primer Insulin-C) uporabljali tudi kompleks inzulina in sintetično snov Surfen (aminokurid). Vendar pa takšna zdravila niso našla široke uporabe, ker surfen pogosto povzroča alergije in ima kisel pH (injekcije so bile precej boleče).

Dolgo delujoče insuline. Predstavljajte kristalno suspenzijo cinkovega insulina. Dolgo časa se je za pridobivanje teh zdravil uporabljal goveji inzulin, ker veriga vsebuje več hidrofobnih aminokislin kot prašičji ali človeški inzulin (alanin in valin) in je nekoliko manj topna. Leta 1986 je Novo Nordisk ustvaril razširjen inzulin na osnovi človeškega insulina. Ne smemo pozabiti, da je ustvarjanje zdravila z dolgotrajnim delovanjem na prašičjem insulinu trenutno nemogoče, vsak poskus razglasitve zdravila na osnovi prašičjega insulina pa je treba šteti za ponarejanje. Praviloma je v imenih zdravil z dolgotrajnim delovanjem fragment "ultra".

Kombinirani inzulin. Za udobje bolnikov, ki uporabljajo kratek in podaljšan insulin, izdelujejo pripravljene mešanice inzulina s kratkim delovanjem z NPH-inzulinom v različnih kombinacijah 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 in 50/50. Najbolj priljubljene so mešanice 20/80 (ki jih uporabljajo osebe z NIDDM v fazi potrebe po insulinu) in 30/70 (uporabljajo jih bolniki z IDDM z 2-kratnim režimom injiciranja).

Indikacije za zdravljenje z insulinom. Glavne indikacije so povezane z imenovanjem insulina za zdravljenje sladkorne bolezni:

· Inzulinsko odvisna diabetes mellitus (diabetes tipa I).

· Zdravljenje hiperglikemične kome pri sladkorni bolezni (ketoacidotska, hiperosmolarna, hiperlaktacidemija) - za to indikacijo se uporabljajo samo kratkotrajna zdravila, ki se dajejo intravensko ali intramuskularno.

· Zdravljenje diabetesa mellitusa, ki ni odvisen od insulina, v fazi potrebe po insulinu (dolgotrajno bolni bolniki z nezmožnostjo nadzorovanja ravni glikemije z dieto in peroralnimi zdravili).

· Zdravljenje diabetesa mellitusa, ki ni odvisen od insulina, pri nosečnicah.

· Zdravljenje diabetesa mellitusa, ki ni odvisen od insulina, med nalezljivimi boleznimi med kirurškimi posegi.

Včasih se inzulin uporablja za zdravljenje stanj, ki niso povezana z diabetesom mellitusom: 1) pri polarizirajočih mešanicah s kalijem (mešanico 200 ml 5-10% raztopine glukoze, 40 ml 4% raztopine kalcijevega klorida in 4-6 ie insulina) pri zdravljenju aritmij in hipokalemije ; 2) z insulinsko komo terapijo pri bolnikih s shizofrenijo z izrazitimi negativnimi simptomi.

Načela odmerjanja in uporabe insulina:

1. Izbor odmerkov insulina se izvaja v bolnišnici, pod nadzorom ravni glikemije in pod nadzorom usposobljenega zdravnika.

2. Viale insulina je treba hraniti v hladilniku, da raztopina ne zamrzne. Pred uporabo je treba insulin segreti na telesno temperaturo. Pri sobni temperaturi lahko vialo z insulinom shranjujete samo v škatli injekcijskega injekcijskega peresnika.

3. Pripravke inzulina je treba dajati subkutano, občasno spreminjati mesto injiciranja. Bolnik bi moral vedeti, da se inzulin najbolj počasi absorbira iz podkožnega dela stegna, v ramenskem tkivu je njegova absorpcijska stopnja 2-krat večja, iz želodčnega tkiva - 4-krat. Intravensko dajanje je možno samo za kratko delujoče insuline, kot so resnične rešitve.

4. V eni brizgi lahko kratkodelujoče insuline zmešamo samo z NPH-insulini, ker ti insulini ne vsebujejo presežka protamina ali cinka. Vsi drugi razširjeni insulini vsebujejo prosti cink ali protamin, ki bo vezan na kratko delujoč inzulin in nepredvidljivo upočasnil njegovo delovanje. Ko zbirate inzulin v brizgi, morate najprej zbrati inzulin s kratkim delovanjem in šele nato v brizgo vleči dolgo delujoči inzulin..

5. Injiciranje inzulina se izvaja 30 minut pred obrokom, da se sinhronizira delovanje insulina z obdobjem postprandialne glikemije.

6. Začetna izbira odmerka insulina temelji na idealni telesni teži in trajanju bolezni.

Idealna telesna teža, kg = (višina, cm - 100) - 10% - pri moških;

Idealna telesna teža, kg = (višina, cm - 100) - 15% - pri ženskah;

Tabela 8. Izbira odmerka insulina glede na trajanje bolezni.

Funkcija bolezniDnevni odmerek U / kg idealne teže
Na novo diagnosticirana sladkorna bolezen Nadomeščena sladkorna bolezen v prvem letu Diabetes za 2-5 let Diabetes več kot 5 let Ketoacidoza ali ketoacidotska koma Diabetes pri otrocih pred adolescenco0,5 0,4 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,0 0,2-0,4

Če bolnik prejme več kot 0,9 U / kg insulina na dan, to kaže na njegovo preveliko odmerjanje in je potrebno znižati odmerek insulina..

7. Vnos inzulina poteka tako, da posnema naravni ritem izločanja insulina in glikemični profil pri zdravi osebi. Uporabite 2 glavna režima terapije:

Intenzivirana shema ali bolusna uporaba bolusa. Pacient posnema bazalno raven izločanja insulina z 1-2 injekcijami podaljšanega insulina (⅓ dnevni odmerek) in največjim izločanjem insulina z dajanjem kratkega insulina pred vsakim obrokom (⅔ dnevni odmerek). Porazdelitev odmerka kratkega insulina med zajtrkom, kosilom in večerjo se izvede glede na količino zaužite hrane na podlagi:

1,5-2,0 ENO insulina na 1 enoto kruha (1 XE = 50 kcal) pred zajtrkom;

0,8-1,2 PIECES insulina na 1 XE pred kosilom;

1,0-1,5 ie insulina na 1 XE pred večerjo.

· Shema dvokratnih injekcij mešanice kratkih in dolgo delujočih insulinov. V tem načinu se dnevno zajtrkuje ⅔ dnevni odmerek inzulina, preostali ⅓ pa pred večerjo. V vsakem odmerku je insulin insulin z dolgotrajnim delovanjem in ⅔ inzulin s kratkim delovanjem. Ta shema zahteva strogo upoštevanje časov obroka (zlasti kosila in vmesnih obrokov - 2. zajtrk in popoldanski prigrizek), zaradi visokega insulinemije čez dan zaradi velikega odmerka podaljšanega insulina.

8. Prilagoditev odmerka insulina se izvede na podlagi rezultatov merjenja glikemije na tešče (pred naslednjim obrokom) in 2 uri po jedi. Ne pozabite, da sprememba odmerka insulina v 1 odmerku ne sme presegati 10%.

· Jutranja glikemija vam omogoča, da ocenite ustreznost večernega odmerka insulina;

Glikemija 2 uri po zajtrku - jutranji odmerek kratkega insulina.

Glikemija pred kosilom - jutranji odmerek podaljšanega insulina.

Glikemija pred spanjem - odmerek kratkega insulina za kosilo.

9. Pri prenosu pacienta iz ksenogenega insulina na humani insulin je treba odmerek zmanjšati za 10%.

NE (zapleti zdravljenja z insulinom):

1. Alergijske reakcije na inzulin. Povezano s prisotnostjo nečistoč z antigenimi lastnostmi v insulinskih pripravkih. Človeški inzulin izredno redko povzroči ta zaplet. Alergijske reakcije se kažejo kot srbenje, pekočino, izpuščaji na mestu injiciranja. V hudih primerih je možen razvoj Quinckejevega edema, limfadenopatije (povečane bezgavke) in anafilaktičnega šoka.

2. Lipodistrofija - kršitev lipogeneze in lipolize v podkožju na območju injiciranja insulina. Manifestira se bodisi s popolnim izginotjem vlaknin (lipoatrofija) v obliki depresij na koži bodisi s širjenjem v obliki vozlišč (lipohipertrofija). Za njihovo preprečevanje je priporočljivo občasno spreminjati mesta injiciranja, ne uporabljati tupih igel in hladnega insulina.

3. Inzulinski edemi - pojavijo se na začetku zdravljenja, so povezani z prenehanjem poliurije in povečanjem volumna medcelične tekočine (ker glukoza vstopi v celico in s tem tudi znotrajcelični osmotski tlak, ki zagotavlja pretok vode v celico). Običajno preidejo neodvisno.

4. Fenomen "jutranje zore." Hiperglikemija v zgodnjih jutranjih urah (med 5-8 ur zjutraj). Povzročajo jo cirkadijski ritmi izločanja hormonov - kortizola in STH, ki povzročajo zvišanje ravni glukoze, pa tudi nezadostno trajanje podaljšanega inzulina, ki si ga bolnik injicira pred večerjo. Za zmanjšanje tega učinka je treba pozneje preložiti večerno injiciranje podaljšanega insulina..

5. Hipoglikemična stanja in hipoglikemična koma. Povezani so bodisi s presežkom odmerka danega insulina bodisi s kršitvijo režima zdravljenja z insulinom (dajanje insulina brez naknadnega vnosa hrane, intenzivna telesna aktivnost). Zanj je značilen pojav lakote, znojenja, omotičnosti, dvojnega vida, otrplosti ustnic in jezika. Učenci bolnika so močno razširjeni. V hudih primerih pride do mišičnih krčev s poznejšim razvojem kome. Pomoč sestoji iz zaužitja 50,0-100,0 g sladkorja, raztopljenega v topli vodi ali čaju, mogoče je uporabiti sladkarije, med, marmelado. Če je bolnik izgubil zavest, mu je treba intravensko vbrizgati 20-40 ml 40% raztopine glukoze ali vtreti med v dlesni (vsebuje fruktozo, ki se dobro absorbira skozi ustno sluznico). Priporočljivo je vnesti enega od kontra hormonskih hormonov - 0,5 ml 0,1% 0,1% raztopine adrenalina subkutano ali 1-2 ml glukagona intramuskularno.

6. Inzulinska odpornost (zmanjšanje občutljivosti tkiv na delovanje insulina in potreba po zvišanju dnevnega odmerka na 100-200 enot). Glavni razlog za inzulinsko rezistenco je tvorba protiteles proti insulinu in njegovim receptorjem. Najpogosteje ksenogeni insulini povzročijo tvorbo protiteles, zato morajo te bolnike pretvoriti v človeške insuline. Vendar pa celo človeški inzulin lahko povzroči nastanek protiteles. To je posledica dejstva, da ga uniči insulinaza podkožnega tkiva s tvorbo antigenih peptidov.

7. Sommojijev sindrom (kronično preveliko odmerjanje insulina). Uporaba visokih odmerkov inzulina sprva povzroči hipoglikemijo, šele nato se hiperglikemija razvija refleksno (pride do kompenzacijskega sproščanja kontra hormonskih hormonov - kortizola, adrenalina, glukagona). Istočasno se spodbuja lipoliza in ketogeneza, razvija se ketoacidoza. Sindrom se manifestira z močnim nihanjem ravni glukoze v krvi čez dan, epizodami hipoglikemije, ketoacidoze in ketonurije brez glukozurije, povečan apetit in povečanje telesne teže kljub hudemu poteku sladkorne bolezni. Za odpravo tega sindroma je potrebno zmanjšati odmerek insulina.

PV: viale in kartuše s 5 in 10 ml z aktivnostjo 40 PIECES / ml in 100 PIECES / ml.

Novi pripravki inzulina.

Ultrasortni insulinski pripravki.

Lizproinsulin (Lysproinsuline, Humalog). Tradicionalni inzulin tvori heksamerne komplekse v raztopini in podkožju, ki nekoliko upočasnijo njegovo absorpcijo v kri. V lisproinsulinu se aminokislinsko zaporedje spremeni na mestih 28 in 29 verige B z -pro-lizin-liz-pro. Ta sprememba ne vpliva na aktivni center insulina, ki deluje z receptorjem, vendar zmanjša njegovo sposobnost tvorjenja heksamerjev in dimerjev za 300 krat.

Delovanje insulina lyspro se začne v 12–15 minutah, največji učinek pa se pojavi v 1-2 urah, skupno traja 3-4 ure. Ta kinetika učinka vodi do bolj fiziološkega nadzora postprandialne glikemije in manj verjetno, da povzroči hipoglikemična stanja med obroki.

Lizproinsulin je treba dajati neposredno pred obrokom ali takoj po njem. To je še posebej priročno pri otrocih, kot uvedba navadnega insulina zahteva, da človek poje strogo odmerjeno število kalorij, a otrokov apetit je odvisen od njegovega razpoloženja, razpoloženja in starši ga ne morejo vedno prepričati, da poje pravo količino hrane. Lizproinsulin lahko dajemo po obroku, tako da izračunamo število kalorij, ki jih je otrok prejel..

PV: 10 ml viale (40 in 100 ie / ml), 1,5 in 3 ml kartuše (100 ie / ml).

Aspartinsulin (insulinski aspart, NovoRapide). Je tudi modificiran ultra kratkoročno delujoč inzulin. Dobimo z nadomeščanjem ostanka prolina z asparaginsko kislino na položaju 28 verige B. Daje se neposredno pred obroki, medtem ko je mogoče doseči izrazitejše zmanjšanje postprandialne glikemije kot pri običajnem insulinu.

PV: kartuše po 1,5 in 3 ml (100 kosov / ml)

Inzulinski pripravki, ki nimajo največjega učinka.

Glargininsulin (Glargineinsuline). Inzulin s tremi substitucijami v polipeptidni verigi: glicin v položaju 21 verige A in dodatni ostanki arginina na položajih 31 in 32 verige B. Takšna substitucija vodi do spremembe izoelektrične točke in topnosti inzulina. V primerjavi z NPH insulini ima glargin plosko koncentracijsko krivuljo in vrhunec delovanja je slabo izražen.

Ta insulin se priporoča za modeliranje bazalnega izločanja insulina pri posameznikih z intenzivnejšim režimom zdravljenja z insulinom..

Enteralni inzulinski pripravki.

Zdaj so razvili peroralne pripravke insulina. Za zaščito pred razgradnjo proteolitičnih encimov inzulin v takih pripravkih damo v poseben aerosol (Oraline, Generex), ki ga razpršimo na sluznico ust ali v gelu (Ransuline), ki ga jemljemo peroralno. Zadnje zdravilo so razvili na Ruski akademiji medicinskih znanosti.

Glavna pomanjkljivost teh zdravil na trenutni stopnji je nemožnost dovolj natančnega odmerjanja, ker njihova hitrost absorpcije je spremenljiva. Možno pa je, da bodo ta zdravila našla uporabo pri posameznikih z neinzulinsko odvisnim diabetesom med fazo, ki potrebuje inzulin, kot alternativo subkutanemu dajanju insulina..

V zadnjih letih se pojavljajo poročila, da koncern Merck & Co. preučuje snov, ki jo vsebuje gliva, ki parazitira na listih nekaterih vrst afriških rastlin. Kot kažejo predhodni podatki, lahko to spojino štejemo za insulinomimetično aktivirajoče inzulinske receptorje ciljnih organov.